Du Moyen-Age à la Révolution, l’Hôpital fonctionne sur le mode d’une fondation, en institution autonome, placé sous l’autorité de l’Archevêque, des Capitouls et des membres du Parlement Royal. Des règlements très précis fixent les conditions d’admission et de séjour des malades et des incurables. Les difficultés financières de l’Hôpital Général s’accroissent.
Les relations avec son voisin l’Hôtel-Dieu sont de plus en plus tendues au milieu du XVIIIème siècle : ces contentieux prennent naissance dans les obligations qu’ont instaurés leurs règlements respectifs : chaque hôpital se renvoie des malades pour cause de saturation.
On comprend alors aisément pourquoi La Grave réclame aussi de façon récurrente à ce que les pèlerins n’aillent demander asile qu’à l’Hôtel-Dieu « du fait du même patronyme ».

• 1709, hiver rude, l’Hôtel-Dieu refuse tout malade supplémentaire ; il est saturé ; beaucoup de malades décèdent ; les nouveaux arrivants sont refoulés à La Grave...dont les statuts stipulent que seuls les malades guéris doivent lui être envoyés. Des conflits entre les deux hôpitaux jalonnent tout le XVIIIème siècle.
• 1711, les difficultés financières de l’Hôpital Général deviennent préoccupantes.
• 1720, le paiement de rentes viagères est trop lourd, les directeurs annoncent que la faillite est imminente.
• 1717, l’archevêque de Toulouse, Mgr Henri de Nesmond lègue aux pauvres de l’Hospice de la Grave tous ses biens dans le but de construire une nouvelle Chapelle (celle que l’on peut voir aujourd’hui ), en remplacement de celle qui était régulièrement inondée par les crues de la Garonne.
• 1727, septembre, une inondation meurtrière s’abat sur le quartier Saint-Cyprien. Le Roi accorde, pour réparation des dommages, 2430 livres à La Grave.
• 1729, 54 femmes reconnues coupables de prostitution sont enfermées au « quartier de force » de La Grave.
• 1736, l’assemblée des directeurs décide de rendre hommage aux nombreux bienfaiteurs des hospices en faisant réaliser le portrait de ceux qui auront donné au moins 5000 livres. Ce sont plusieurs de ces portraits que l’on peut voir encore aujourd’hui dans les salles patrimoniales de l’Hôtel-Dieu. De 1736 à 1789, 20 portraits ont été réalisés.
• 1750, est évoquée la présence de 12 « Sœurs Grises » à La Grave.
• 1758, le 20 septembre, Gaspard de Maniban, premier président au Parlement de Toulouse, pose la première pierre de la Chapelle de la Grave (les travaux, souvent interrompus, ne sont achevés qu’en 1845).
  Dès lors, tout ce qui restait de l’Hôpital des pestiférés disparaît peu à peu : la nouvelle affectation de l’Hôpital La Grave s’accompagne d’importantes modifications architecturales (les grandes cours carrées). 2500 indigents y sont enfermés. Les grilles encore en place aujourd’hui dans l’aile construite à cette époque rappellent ce que pouvait être le « Grand Renfermement ».
• 1760, la faillite de l’Hôpital Général est déclarée ;
• en 1763 les directeurs démissionnent collectivement.
• 1764, 3 août, un édit royal constatant que les hôpitaux n’avaient pas suffisamment de « lieux de force » fait ouvrir les « Dépôts de mendicité » qui visent à l’enfermement non plus seulement les pauvres et les mendiants mais aussi les vagabonds et les « chômeurs ». Le Dépôt de Toulouse ouvre deux ans plus tard.
  Ces « Dépôts de mendicité » étaient extérieurs à l’Hôpital et dépendaient du pouvoir central. Réalisés pour réprimander le vagabondage, ils étaient surtout des prisons...l’échec du Grand Renfermement commence à se faire sentir.
• 1765, un arrêt du Conseil ordonne la vente des rentes, des terres et autres biens-fonds de l’Hôpital [1]
• 1776, février, le Dépôt de Toulouse est supprimé. Le Renfermement reprend l’année suivante mais aux frais de la ville. La même année, le Parlement de Toulouse ordonne un recensement des prostituées en ville pour les enfermer à La Grave. Les étrangères à la commune, elles, sont bannies.
• 1778, Alexis Larrey est nommé chirurgien-major de l’Hôpital de La Grave.
  Entre 1718 et 1789, le nombre de mendiants enfermés passe de 50 à 253.