Avec la baisse de fréquentation du sanctuaire de Compostelle, le nombre de pèlerins diminue. Parallèlement à ce fait, l’Hôtel-Dieu va subir de multiples transformations pour accueillir les malades en surpopulation de son voisin l’Hôpital La Grave.

• Entre 1608 et 1639, les inondations emportent peu à peu le Pont Couvert de la Daurade, laissant deux de ses piles émerger du fleuve ; une seule subsiste aujourd’hui.
  L’Hôtel-Dieu va faire l’objet de beaucoup de constructions tout au long du XVIIème siècle :
• en 1611 la salle des femmes est ouverte et en 1632 la salle des enfants ;
• en 1670 on aménage la salle des convalescents.
• en 1685, on construit l’aile transversale de l’Hôtel-Dieu, perpendiculaire au fleuve.
• en 1684, des 5 hôpitaux issus de la première restructuration, ne subsistent plus que l’Hôtel-Dieu et La Grave